生化藥產(chǎn)業(yè)洗牌在即，以品種為主線的飛檢來了！

添加日期：2016年10月8日 閱讀：1872

2016年9月份，cfda總局通報的三起藥品飛行檢查都與生化藥有關，對應飛行檢查的日期都在6月與7月間。

9月18日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布公告，飛行檢查中發(fā)現(xiàn)某藥企在腦肽膠囊、復方腦蛋白水解物片生產(chǎn)中，擅自外購腦干渣和水解物投料生產(chǎn)腦肽膠囊，并且編造物料臺賬、批記錄和貨位卡等行為違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品gmp相關規(guī)定，決定封存庫存藥品，收回該企業(yè)藥品gmp證書，責令召回已銷售產(chǎn)品，對企業(yè)違法違規(guī)生產(chǎn)行為立案調(diào)查。

9月29日，長春某生化藥業(yè)有限公司由于其肌氨肽苷注射液未按批準的處方或工藝進行生產(chǎn);未按規(guī)定對個別原料、純化水進行檢驗，相關記錄不真實;肌氨肽苷提取液、小牛血提取液、肝水解提取液等動物組織加工處理的*后一道工序(超濾)設置在小容量注射劑c級區(qū)，企業(yè)文件中未明確防止交叉污染的措施;企業(yè)對小容量注射劑車間成品用滅菌柜的人員權限和系統(tǒng)時間設定不合理等行為已違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品gmp相關規(guī)定，吉林省食品藥品監(jiān)管局已收回該企業(yè)小容量注射劑《藥品gmp證書》。

胞磷膽堿鈉注射液生產(chǎn)企業(yè)湖北某藥業(yè)股份有限公司因為在小容量注射劑*終滅菌生產(chǎn)線生產(chǎn)非*終滅菌產(chǎn)品;未按實際生產(chǎn)批量進行胞磷膽堿鈉注射液工藝驗證，實際生產(chǎn)操作與工藝規(guī)程存在不一致;存在修改系統(tǒng)時間、刪除數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)可靠性問題;驗證存在不足等行為被收回該企業(yè)小容量注射劑《藥品gmp證書》。

這是2015年cfda總局對武漢華龍生物制藥有限公司、長春長慶藥業(yè)集團有限公司的生化藥小牛去蛋白提取物注射液生產(chǎn)違反gmp進行通報以來，再一次對生化藥進行警示。

小心：cfda以品種為主線進行檢查

此前cfda總局發(fā)布的2015年度藥品檢查報告中曾提到，在gmp檢查模式將從以往的、以劑型為主線的檢查模式，逐步回歸到以品種為主線的檢查模式。主要檢查工藝實現(xiàn)是否與注冊工藝相一致，并以物料、生產(chǎn)管理、確認與驗證、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證為檢查重點，檢查企業(yè)的gmp實施情況。

2015年生化藥品選取的是胸腺肽類產(chǎn)品企業(yè)進行跟蹤檢查，胸腺肽類藥品(注射用胸腺肽、胸腺肽注射液、胸腺肽氯化鈉注射液、胸腺肽腸溶膠囊、胸腺肽腸溶片)生產(chǎn)企業(yè)共121家，其中不具備生產(chǎn)條件或不生產(chǎn)的96家，被吊銷gmp證書2家，計劃生產(chǎn)但尚未建立廠房1家，近3年有生產(chǎn)記錄的21家，未來兩年計劃生產(chǎn)的1家。當時發(fā)現(xiàn)的主要問題是胸腺的來源不明確，胸腺的供應商管理不足，生產(chǎn)系統(tǒng)病毒滅活工藝驗證未針對關鍵工藝參數(shù)，質(zhì)量控制系統(tǒng)內(nèi)控標準缺失等。

cfda總局2015年對8家多組分生化藥進行飛行檢查，飛行檢查中發(fā)現(xiàn)生化藥主要問題在原料的溯源不能得到保證，本應在制藥企業(yè)內(nèi)完成的生化前處理部分前工序委托代收購的中間商代為加工而未能遵守gmp要求;個別企業(yè)發(fā)現(xiàn)在不符合gmp的老舊車間繼續(xù)生產(chǎn)。

境外藥品生產(chǎn)檢查品種中，2015年發(fā)現(xiàn)實際生產(chǎn)工藝與注冊申報不一致，其中就有從奧地利進口的注射液腦蛋白水解物注射液，實際處方中添加的15種氨基酸未在注冊資料中體現(xiàn)。2016年1月國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布停止奧地利艾威特藥品有限公司的腦蛋白水解物注射液進口、不予再注冊的公告。本次吉林某藥企的腦蛋白水解物的產(chǎn)品被查，筆者大膽推測可視為此品種已作為cfda總局的主線產(chǎn)品進行嚴查，長春某生化藥業(yè)有限公司的小牛血提取液也可視為小牛去蛋白提取物相關品種的嚴查。

提高質(zhì)量控制保證成分可控是生化藥廠家*出路

化學藥品注射劑、中藥注射劑和多組分生化注射劑作為安全性風險較大的3類品種，自2008年《關于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》發(fā)布，相關的生產(chǎn)批文申報注冊從嚴。

cfda總局曾指出目前已上市多組分生化藥中，部分藥品的安全性和有效性尚不完全確切。多組分生化藥是指原材料來源于人、動物的組織或者體液，或者通過發(fā)酵而來的非單一成分的藥品。

鑒于此，大多數(shù)多組分生化藥的組成成分不完全明確，若按照化學藥品的質(zhì)控方式很難控制其質(zhì)量;并且動物來源、工藝條件的細小變化均有可能導致物質(zhì)基礎的變化，而這些質(zhì)量上的變化較難通過終產(chǎn)品的質(zhì)量標準加以控制，從而可能會引發(fā)不可預測的不良反應。

對于生化藥的開發(fā)與質(zhì)量控制，cfda總局一直強調(diào)從源頭開始進行全程的嚴格控制，以證明并保證申報的產(chǎn)品與原劑型或被仿制已上市相關品種的組成與含量是完全一致且可控的。

肝素鈉作為*典型的多組分生化藥，是世界上臨床用量*大的抗凝血藥之一。2012年出版的美國藥典對其鑒別方法做了升級，通過核磁共振波譜法這具有一高度專一性的鑒別方法區(qū)別肝素和多硫酸軟骨素，但是我國2015年版藥典并沒有升級此鑒別方法，依然沿用液相色譜法。

對于肝素鈉蛋白質(zhì)的含量，我國2015年版藥典則充分參考了美國藥典的福林酚法(lowry法)對蛋白質(zhì)濃度的控制。我國生化藥企業(yè)可參考肝素鈉的成分鑒別和含量鑒定等有效提高產(chǎn)品質(zhì)量的方法，保證成分可控，并建立成分與臨床治療有效因素的相關聯(lián)系，這是生化藥廠家贏得市場競爭的*出路。



責任編輯：趙帥超 m.pndqq.cn 2016-10-8 15:31:21

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